由新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）引起的新冠肺炎（COVID-19）對人類生命構(gòu)成了重大的威脅。雖然動物模型和單層細胞培養(yǎng)被用于發(fā)病機制研究和疾病療法的開發(fā)，但仍然缺乏能夠更準確反映人類對這種新型冠狀病毒相關(guān)反應(yīng)的模型。干細胞類器官和器官芯片已成為構(gòu)建仿生體外三維（3D）組織或器官模型的兩種前沿技術(shù)。

據(jù)麥姆斯咨詢介紹，中國科學院大連化學物理研究所秦建華課題組以“Human Organoids and Organs-on-Chips for Addressing COVID-19 Challenges”為題，在Advanced Science期刊發(fā)表了類器官和器官芯片的研究進展綜述，介紹了這兩個模型系統(tǒng)的主要特點，總結(jié)了這些病毒學研究技術(shù)的最新進展，并強調(diào)了它們在應(yīng)對COVID-19方面的作用。最后討論了在開發(fā)先進人體器官模型方面的未來機遇和挑戰(zhàn)，以及它們在加速轉(zhuǎn)化應(yīng)用以提供COVID-19和其他新興流行病的疫苗和治療方面的潛力。

類器官和器官芯片技術(shù)的發(fā)展取得了重大進展，促進了體外近生理三維組織和器官的構(gòu)建。類器官是根據(jù)發(fā)育生物學原理，由干細胞自組織形成的三維（3D）多細胞組織。相比之下，器官芯片是體外微流控細胞培養(yǎng)設(shè)備，包含活細胞居住的微通道，是從微制造技術(shù)和生物工程策略演變而來的。它們可以重建各種器官的微型功能單元，如肺、腸或神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)。類器官和器官芯片都顯示出能夠反映病理生理學和宿主對不同疾病的反應(yīng)，這可能為COVID-19研究提供新的機會（圖1）。在這篇綜述中，研究人員總結(jié)了使病毒感染研究成為可能的最新類器官和器官芯片技術(shù)，強調(diào)了它們在COVID-19研究中的進展，并討論了通過綜合工程策略構(gòu)建先進人體器官模型以對抗新出現(xiàn)的傳染病和未來流行病的前景和挑戰(zhàn)。

圖1 體外人體器官模型用于COVID-19研究

由SARS-CoV-2引起的COVID-19在臨床上表現(xiàn)出廣泛的癥狀，如發(fā)熱、肺炎、異常疼痛和累及不同器官的共濟失調(diào)。類器官是通過自組織從人類干細胞（如ASC和PSC）中衍生出來的3D多細胞簇，類似于天然組織。器官芯片是一種生物工程微流控細胞培養(yǎng)設(shè)備，可以模擬細胞微環(huán)境（例如流體流動、拉伸和組織界面），重現(xiàn)人體器官的功能單元。這兩個生理相關(guān)的組織/器官模型系統(tǒng)可用于研究COVID-19發(fā)病機制和人類相關(guān)反應(yīng)，促進其在疾病建模、藥物/疫苗開發(fā)、免疫反應(yīng)、病毒傳播、宿主-病毒相互作用和個性化治療中的潛在應(yīng)用。

肺是SARS-CoV-2感染和復(fù)制的主要靶器官，SARS-CoV-2主要通過呼吸途徑傳播。在嚴重的COVID-19病例中，病毒可從上呼吸道進入肺部，導致呼吸衰竭和遠端肺泡損傷。先前的研究通過單細胞RNA測序或基因圖譜分析表明，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2（ACE2）和跨膜絲氨酸蛋白酶2（TMPRSS2）的表達對于SARS-CoV-2進入氣道和肺泡上皮細胞至關(guān)重要。來源于PSC或ASC的人肺類器官是再現(xiàn)呼吸道組織學和功能的有效工具，可作為研究SARS-CoV-2動力學、向性和宿主反應(yīng)的器官型模型。最近的研究已經(jīng)開發(fā)出氣道和肺泡類器官來研究SARS-CoV-2感染。例如，有研究人員使用hPSC衍生的肺類器官發(fā)現(xiàn)，肺泡II型樣（AT2）細胞可接受SARS-CoV-2感染和病毒誘導的趨化因子和細胞因子的產(chǎn)生，這與COVID-19患者免疫反應(yīng)的臨床結(jié)果一致。類似地，人類肺泡模型和基于原代肺干細胞的肺泡均證實了AT2細胞的可感染性和SARS-CoV-2介導的干擾素反應(yīng)的誘導（圖2A）。值得注意的是，許多AT2類器官或肺泡中含有頂端ACE2的細胞位于內(nèi)側(cè)。因此，為了研究SARS-CoV-2感染，相關(guān)研究人員建立了apical out AT2類器官，以促進病毒進入外部類器官表面表達ACE2的頂端細胞。

圖2 模擬SARS-CoV-2感染的類器官

為了應(yīng)對研究COVID-19疫情中病毒發(fā)病機制和開發(fā)有效療法的需要，不同類型的器官芯片，如肺芯片，已被用來研究人類對SARS-CoV-2感染的相關(guān)生理和病理反應(yīng)。已有相關(guān)研究構(gòu)建了一種微工程人肺芯片，用于模擬天然SARS-CoV-2引起的肺泡感染，并評估抗病毒化合物的療效（圖3A-D）。

圖3 人類肺部和腸道芯片用于SARS-CoV-2誘導的組織損傷和免疫反應(yīng)研究

類器官和器官芯片在研究COVID-19和病毒感染方面顯示出廣泛的效用，但仍然缺乏包含各種細胞成分（如血管和免疫系統(tǒng)）的模型。單獨模式在滿足應(yīng)對新出現(xiàn)和重新出現(xiàn)的流行病所需的廣泛需求方面能力有限。新開發(fā)的類器官芯片技術(shù)在構(gòu)建高保真器官模型方面顯示出巨大潛力。未來，這項技術(shù)可以通過額外的微流控元件來實現(xiàn)，如在線生物傳感器、3D打印、基因編輯、高含量顯微鏡圖像和多組學，以創(chuàng)建更復(fù)雜和快速的下一代器官模型制作（圖4），從而促進潛在療法的開發(fā)，以應(yīng)對COVID-19或后續(xù)其他疫情的挑戰(zhàn)。

圖4 下一代人體器官模型示意圖

總體而言，類器官和器官芯片是應(yīng)對COVID-19挑戰(zhàn)的有用平臺，但它們的能力仍然有限。先進的人體器官模型可以通過將類器官和器官芯片與其他方法相結(jié)合來實現(xiàn)，包括3D生物打印、多組學、生物傳感器和人工智能。預(yù)計下一代人體器官模型將揭示病原體傳播的特征，并為系統(tǒng)反應(yīng)分析、個性化藥物以及新型藥物和疫苗開發(fā)提供新的機會。

論文鏈接：

https://doi.org/10.1002/advs.202105187

審核編輯 ：李倩